最早開始利用光學的方式進行非侵入式的人體組織研究是在距今約莫一世紀之前。
Wilhelm Röntgen – 威廉·倫琴 (以下稱為威廉哥)
1895年，威廉哥發現並命名了X光，也用他老婆的手拍了一張流傳百世的照片，雖然之後好像因為輻射劑量的關係過的不是很好。
在他之後的科學家們，除了利用X光之外，也會加上一些可見光來做為診斷工具，那在當時非侵入式這種手法最常被應用在不太好切下來的組織，像是乳房[1]以及睪丸[2]。
隨著透照法(拿光從組織後面打出來)在解剖學上的發展，光譜學以及血氧量測學在這個時候為現代的生理診斷奠定了良好的基礎，怎麼說呢?
讓我們把時光推回到1760年，Lambert這個瑞士人才用數學的方法描述了光的吸收，而在約莫一百年後的1852年，Beer這個德國人才則是基於Lambert的研究再加上了自己的一些想法，誕生了著名的「Beer-Lambert Law」這個用來描述在均勻介質當中光的吸收狀況。[3]
(大家快去找一百年前的研究，搞不好可以名留青史。最近我在看文章時，超過五年的我就不看了。但仔細一想，也有可能是因為當時沒有網路沒有Google Scholar，所以能夠留下來的文獻都很經典、重要，也沒有太多所謂近幾年的最新研究。)
這個Beer-Lambert Law真的很重要R，要是沒有這個，血氧都不用算了。(當然不只這個影響啦)
更進一步的研究，就是透過光譜學來研究血液裡的物理以及化學性質，尤其是針對組織中的血紅素 (血紅蛋白) 。在當時有幾篇重要的研究使得血氧測量成為當時醫學領域的熱門研究題目，像是1862年Hoppe Seyler 針對血紅素的光譜研究、Stokes 在1864年發現血紅素是血液中的氧氣載體以及1876年Vierodt 針對光穿透組織之後的光譜變化等。
而此時的技術被稱為：An optical technique for invasive and non-invasive measurement of blood oxygenation
眼尖的朋友，有發現侵入式的這個詞彙對吧，是的，有一種量測技術是需要把探頭插進血管裡的。但這不是重點，就不聊了。
時間往後走，我們來到1894年，Hüfner 是第一個在體外利用光譜術進行含氧血紅素以及缺氧血紅素絕對值以及相對值的量測。(這個有點重要，先記在心裡)
1938年，Matthes和Gross進行了第一次非侵入式的臨床量測，他們量測耳朵中oxy-Hb以及deoxy-Hb的吸收光譜。[4-6]
oxy-Hb以及deoxy-Hb的吸收光譜的相關研究以及Horecker在1943年利用上面提到的Beer-Lamber Law所做的應用研究，在上述兩者的交互作用下，世界上第一台商用血氧量測儀在這個時候誕生了。
1970年，Hewlett Packard 發表了第一台用於臨床的血氧飽和度量測儀。他用了八個不同波長的光源，然後量測部位是耳朵，算是延續1938年的研究啦。[7]
不久之後，1974年，Aoyagi 研發出新型的脈搏血氧量測法 (pulse-oximetry)，也就是目前最廣泛使用的型態 (脈搏血氧飽和度分析儀，俗稱：夾手指的) 。[8]
而當大家沉浸在研究這種非侵入式的脈搏血氧量測儀時，上一篇文章提到的J老大在1977年開發了一種新的技術，讓頭骨、骨頭等人體內硬組織不再是問題。[9] (其實這篇文章在第一篇文引用過了)
上面這句話是什麼意思?當時大家都針對手指尖、耳朵等非常薄且沒有什麼骨頭阻擋的地方進行量測，而J老大則是發展了可以除去骨頭阻擋資訊的一種新技術。在他所發表的論文中，他證明了透過近紅外光，是真的可以非侵入式地穿透顱骨量測到大腦皮質組織的血氧訊號，換句話說就是可行性的驗證，也因此呢他被認為是現在功能性近紅外光譜術 (fNIRS) 的開山祖師爺。
這邊要補充說明一下噢，上面提到的脈搏血氧量測儀所量測到的是血氧飽和度(SpO2)，這個數值基本上只要你好好地活著就是95%-100%之間，除非快掛了、高山症或是剛從火場被救出來，才會掉到80%以下，在醫院裡面他就是當作一個生命徵象的監控儀器 (白話一點，看你是不是還活著)。
而J老大所提出的，是針對區域性組織的量測，我今天探頭貼哪兒就是量哪兒的組織血氧，跟SpO2這個全身性的數值是不一樣的，不過中文都稱之為血氧，所以以前我在解釋的時候都會費一番工夫解釋我研究的東西跟醫院目前已經在使用的是不同的。
畫面回到J老大這邊，基於他的技術，在1980至1990年代主要的研究方就可以分為三大類：
- 量測到的訊號其生理意義
- NIRS 儀器設計、研發
- 數學模型、演算法
一個技術、科技的發展，不是單一面向的。由於當時人們對於應用在生物材料的基本光學研究、理解不斷地加深以及光學設備相關製成、技術推陳出新，讓這個研究領域得以發展下去。[10]
在1988年，Deply 修正了偉大的「Beer-Lambert Law」，他將光的散射也考慮進去，進而得到了更偉大的「Modified Beer-Lambert Law」(以下簡稱為MBLL)。
這個MBLL讓我們得以透過NIRS的訊號，將相對血氧含量給計算出來。當時很多NIRS儀器研發團隊就在改進相關儀器，並希望能夠找到方法計算出絕對血氧含量。[11-14]
在1993年，有四個不同的研究團隊都針對「透過fNIRS技術進行非侵入式大腦活動監測」這件事驗證了其可行性。[15-18]
隨後就是大量有關透過NIRS進行腦活動研究的文章湧現。從2000年到現在，主要的發展方向為增加探頭的數量，那增加了數量，換言之就是可以開始製作「影像」了嘛。當然，講到大腦，也有團隊將fNIRS訊號跟EEG訊號做結合。[19]
什麼影像? 大腦活動的訊號影像呀，最常見的像是下圖。
什麼叫做功能性影像?就是在執行特定任務時，透過大腦多個量測點的訊號變化量所繪製而成的就叫做功能性影像。一般的電腦斷層、MRI，看的都是結構性影像。
當然透過一些不同的手法，上述兩者也可以觀測到功能性的影像，只是fNIRS沒有輻射、使用簡單、造價相對便宜。
希望以上這樣簡單的講解，可以讓大家對於NIRS的發展史有比較深的認識。
下一篇會把重點放在NIRS的原理以及其訊號。
Reference
- M. Cutler, “Transillumination as an aid in the diagnosis of breast lesions.,” Surg. Gynecol. Obstet., vol. 48, pp. 721–729, 1929.
- T. Curling, W. Gobrecht, and P. Goddard, A Practical Treatise on the Diseases of the Testis, and of the Spermatic Cord and Scrotum. https://archive.org/details/101504825.nlm.nih.gov: Blanchard and Lea, Philadelphia, 1856.
- A. Beer, “Bestimmung der Absorption des rothen Lichts in farbigen Flussigkeiten,” ¨ Annalen der Physik, vol. 162, pp. 78–88, 1852.
- K. Matthes and F. Gross, “Fortlaufende Registrierung der Lichtabsorption des Blutes in zwei verschiedenen Spektralbezirken.,” Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, vol. 191, pp. 381–390, 1938.
- K. Matthes and F. Gross, “Untersuchung Aijber die Absorption von rotem und ul- ˜ trarotem Licht durch kohlenoxygesAd’ttigtes, sauerstoffges ˜ Ad’ttigtes und reduziertes ˜ Blut.,” Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, vol. 191, pp. 369–380, 1938.
- K. Matthes and F. Gross, “Zur Methode der fortlaufende Registrierung der Farbe des menschlichen Blutes.,” Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, vol. 191, pp. 523–528, 1938.
- E. Merrick and T. Hayes, “Continuous non-invasive measurements of arterial oxgen levels.,” Hewlett-Packard J., vol. 28, pp. 2–9, 1976.
- T. Aoyagi, T. Kishi, K. Yamaguchi, and S. Watanabe, “Improvement of ear-piece oximeter,” Proc. Jpn. Med. Elect. Biol. Eng. Conf., vol. 13th, p. 90, 1974.
- Jobsis, Frans F. “Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters.” Science 198.4323 (1977): 1264-1267.
- P. Rolfe, “In Vivo Near Infra-Red Spectrophotometry,” Annual Review in Biomedical Engineering, vol. 2, pp. 315–354, 2000.
- M. Cope and D. Delpy, “System for long-term measurement of cerebral blood and tissue oxygenation on newborn infants by near infra-red transillumination,” Medical and Biological Engineering and Computing, vol. 26, no. 3, pp. 289–294, 1988
- A. Edwards and J. W. W. Pogue, “Cotside measurement of cerebral blood frlow in ill newborn infants by near infrared spectroscopy.,” The Lancet, vol. 2 (8614), pp. 770–771, 1988.
- J. Wyatt, Cope, and D. Delpy, “Quantification of ccerebral blood volume in human infants by near-infrared spectroscopy.,” J. Appl. Physiol., vol. 68 (3), pp. 1086–1091, 1990.
- M. Wolf, P. Evans, and H. Bucher, “Measurement of absolute cerebral haemoglobin concentration in adult and neonates.,” ADv. Exp. Med. Biol., vol. 428, pp. 219–227, 1997.
- B. Chance and Z. Zhuang, “Cognition-activated low-frequency modulation of light absorption in human brain.,”Proc. Natrl. Acad. Sci. USA, vol. 90 (8), pp. 3770–3774, 1993.
- Y. Hoshi and M. Tamura, “Detection of dynamic changes in cerebral oxygenation coupled to neuronal funfunction during mental work in man.,” Neurosci. Lett., vol. 150 (1), pp. 5–8, 1993.
- T. Kato, A. Kamei, and S. Takashima, “Human visual cortical function during photic stimulation monitoring by means of near-infrared spectroscopy.,” J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 13 (3), pp. 516–520, 1993.
- A. Villringer, J. Planck, and J. Hock, “Near infrared spectroscopy (NIRS): a new tool to study hemodynamic changes during activation of brain function in human adult.,” Neurosci. Lett., vol. 154 (1-2), pp. 101–104, 1993.
- J. Safaie, R. Grebe, H. A. Moghaddam, and F. Wallois, “Toward a fully integrated wireless wearable EEG-NIRS bimodal acquisition system,” Journal of Neural Engineering, vol. 10, no. 5, p. 056001, 2013.
